SÍNDROME DAS PERNAS INQUIETAS E ENXAQUECA – ASSOCIAÇÃO E IMPACTO NA QUALIDADE DE VIDA

Dr. Israel Soares Pompeu de Sousa Brasil

 

1. INTRODUÇÃO

            A Síndrome das Pernas Inquietas (SPI) e a enxaqueca são duas entidades neurológicas desafiadoras na Medicina. Apesar de serem cada vez mais diagnosticadas nos consultórios e de promoverem grande impacto negativo na qualidade de vida de seus portadores, o mecanismo fisiopatológico de ambas ainda não é completamente conhecido. A cada dia, surgem novas descobertas acerca de como essas enfermidades são desencadeadas e de como são determinados seus sintomas. Considerando-se que a SPI se caracteriza principalmente pelo desconforto nos membros inferiores e a enxaqueca, pela cefaléia, não deixa de ser surpreendente a hipótese de que as duas doenças possam estar imbricadas. A idéia tomou força após a publicação de um trabalho realizado por Rhode e colaboradores, em 2007, que constatou a maior prevalência de enxaqueca em uma amostra de pacientes portadores de SPI ao se comparar com um grupo controle1.  Dada a importância do tema e a possibilidade de novas abordagens terapêuticas, faz-se necessário revisar os principais tópicos de cada doença.

 

2. SÍNDROME DAS PERNAS INQUIETAS

            Pode-se dizer que a SPI foi descrita inicialmente em 1672 pelo médico e anatomista inglês Sir Thomas Willis ao relatar o caso de um paciente que referia intenso desconforto nas pernas ao dormir. Porém, somente em 1944, o médico sueco Karl-Axel Ekbom reconheceu o quadro como uma doença ao publicar um trabalho sobre 8 casos em que se observava o mesmo sintoma2,3. Hoje, a SPI é definida pela presença dos 4 critérios abaixo, segundo a International Restless Legs Syndrome Study Group (IRLSSG)4,5:

Existem poucos estudos epidemiológicos sobre a doença; ainda assim, estima-se uma prevalência mundial de 5-10%. Observa-se uma freqüência maior nas mulheres e com o avançar da idade. Pode ser classificada como primária (herdada geneticamente) ou secundária (associada a outras doenças, como anemia ferropriva, insuficiência renal crônica e neuropatia periférica), sendo a segunda a mais prevalente entre os pacientes maiores de 65 anos de idade6.

Muito ainda se discute sobre a fisiopatologia da doença. Acredita-se que um estado de insuficiência dopaminérgica possa ser o elemento central no processo patológico. Porém, estudos recentes apontam para algo mais complexo. Descreveu-se um grupo de células dopaminérgicas no hipotálamo (denominado A11) que se projeta para a medula espinhal, exercendo um controle inibitório sobre ela – a perda dessa inibição provocada por um mau funcionamento do grupo neuronal citado possibilitaria, assim, a transmissão de aferências sensitivas dos MMII. A tendência noturna do surgimento do quadro parece ser explicada pela proximidade do grupo A11 com o núcleo supraquiasmático e pelo envolvimento de células produtoras de melatonina, ambos grandes responsáveis pela definição do ritmo circadiano no organismo7. Outro componente, este já clássico na fisiopatologia da SPI, é a deficiência de ferro. Este elemento químico é co-fator da enzima tirosina-hidroxilase (envolvida na síntese de dopamina) e também participa da composição do receptor D2 de dopamina. Acredita-se que a redução dos níveis de ferro altere qualitativamente a função celular dopaminérgica, e não estaria associada, simplesmente, a uma redução absoluta de células secretoras de dopamina8.9. Outras hipóteses atribuídas à doença estão relacionadas aos processos de sensibilização central e periférica10 e ao aumento da percepção central de dor7,11.

A despeito das dúvidas, o tratamento preconizado atualmente para a SPI costuma ser bastante eficaz. As medidas não-farmacológicas são tão importantes quanto o uso dos medicamentos: atentar para a higiene do sono; praticar exercícios físicos; evitar cafeína e álcool; suspender uso de medicamentos que possam piorar o quadro de SPI (como os antidepressivos e anti-eméticos). Dentre as drogas utilizadas para tratar a SPI, destacam-se os agentes dopaminérgicos (levodopa e pramipexol são os principais exemplares), considerados os de 1ª linha. Outras opções que podem ser utilizadas, apesar de não haver grandes evidências de eficácia na literatura médica, são os benzodiazepínicos (especialmente, clonazepam), anticonvulsivantes e opióides.

 

3. ENXAQUECA

            A enxaqueca se encontra entre as principais cefaléias primárias, atingindo cerca de 17% das mulheres e 6% dos homens12. É mais prevalente na faixa etária entre 30 e 50 anos, e história familiar costuma estar presente em até 70% dos casos13,14. Os critérios diagnósticos, segundo a Classificação Internacional das Cefaléias, são os seguintes:

A.   Pelo menos, 5 crises preenchendo os critérios de B a D

B.   Cefaléia durando de 4 a 72 horas

C.   Cefaléia que preencha, ao menos, 2 das seguintes características: localização unilateral; caráter pulsátil; intensidade moderada ou forte; exacerbada por ou levando o indivíduo a evitar atividades físicas rotineiras

D.   Durante a cefaléia, pelo menos 1 dos seguintes: náusea e/ou vômitos; fotofobia e fonofobia

E.   Não atribuída a outro transtorno

A fisiopatologia da enxaqueca, assim como a da SPI, é alvo de muitas discussões. Apesar de muito já ser descrito, mais até do que sobre as pernas inquietas, ainda há lacunas a serem preenchidas. Pode-se abordar o tema tomando como base os 5 elementos de uma crise clássica de enxaqueca: pródromo, aura, cefaléia, sintomas associados e pósdromo. Sintomas como náuseas e vertigem, presentes na fase prodrômica, posdrômica ou como acompanhantes na fase de cefaléia, envolvem a ativação de vias dopaminérgicas, e se sabe que os enxaquecosos são bastante sensíveis à dopamina15. A aura, que se refere a um quadro neurológico focal recorrente que se manifesta antes, durante, depois ou dissociada da cefaléia, seria provocada por uma onda de depressão da atividade neuronal acompanhada por uma onda de oligoemia, processo que foi denominado como “Depressão Alastrante de Leão”16. A cefaléia propriamente dita seria resultado de uma ativação trigeminovascular desencadeada por liberação de neurotransmissores em vasos meníngeos, seguida de aumento da permeabilidade desses vasos e extravasamento de substâncias inflamatórias (como bradicinina e peptídeos vasoativos) – a aferência trigeminal transmite, assim, a informação dolorosa até o córtex, onde se torna consciente16. 

O elemento fisiológico que parece caracterizar a enxaqueca é o estado de hiperexcitabilidade neuronal, algo provavelmente herdado geneticamente de forma poligênica e com penetrância incompleta. Existem variantes da doença que seguem de forma clara esse padrão, como a enxaqueca hemiplégica familiar, cuja mutação genética já foi descrita e se relaciona com uma alteração de canais de cálcio voltagem-dependentes16. A hiperexcitabilidade poderia ser também provocada por redução dos níveis de íon magnésio no encéfalo ou pelo aumento de aminoácidos excitatórios16. Vale referir que tais neurônios hiperexcitáveis são os responsáveis pela sensibilidade excessiva que o enxaquecoso apresenta a estímulos como luz e sons, provocando, então, as já citadas foto e fonofobias17. Processos de modulação de dor, sensibilização periférica e central (esta envolvendo alteração no processamento do impulso sensitivo no núcleo trigeminocervical)18, estão também implicadas na fisiopatologia desta doença.

O tratamento da enxaqueca é dividido em 2 etapas. A terapêutica abortiva da crise envolve a administração de anti-inflamatórios não-hormonais, analgésicos comuns, anti-eméticos e triptanos. Já a profilaxia, indicada para quem apresenta crises freqüentes, pode ser feita com beta-bloqueadores, antidepressivos tricíclicos, anticonvulsivantes, bloqueadores dos canais de cálcio ou neurolépticos16,19.

 

4. SPI X ENXAQUECA

            Várias doenças já foram associadas à SPI, tais como insuficiência renal crônica, diabetes mellitus, ataxias espinocerebelares, neuropatias periféricas e fibromialgia. A enxaqueca passou a integrar essa lista recentemente, conforme atestam novos estudos na literatura médica. A cada dia, novos pontos em comum são descobertos, implicando em uma abordagem diferente dessas entidades. 

            Ambas envolvem vias dopaminérgicas em seu processo fisiopatológico. Sabe-se que os enxaquecosos são hiperssensíveis à dopamina, e os portadores da SPI também parecem apresentar tal hiperssensibilidade em receptores específicos do sistema nervoso central, o que poderia facilitar a ocorrência de enxaqueca20. O grupo neuronal hipotalâmico A11 envia axônios dopaminérgicos inibitórios ao núcleo trigeminocervical, parte importante no desencadeamento da cefaléia. Havendo perda da aferência inibitória para este núcleo, como ocorre após disfunção do grupo A11 na SPI, a enxaqueca, então, poderia ser facilmente induzida21. Da mesma forma, o núcleo trigeminocervical, tendo função no processo de sensibilização central na enxaqueca, poderia facilitar também a percepção de sintomas sensitivos como os relacionados à SPI22,23.

            Discute-se ainda se o ferro, sabidamente envolvido na SPI, poderia reforçar a associação em questão. Já foi descrita a presença de depósitos de ferro na substância cinzenta periaquedutal em pacientes portadores de enxaqueca crônica, sugerindo uma alteração do metabolismo desse elemento no sistema nervoso central24. Questiona-se se essa disfunção poderia justificar a redução do ferro como co-fator da tirosina-hidroxilase e como integrante do receptor D2, como é observado na SPI. Entre outras hipóteses, discute-se sobre a possibilidade de uma provável origem genética comum; a presença de alteração de excitabilidade cortical em ambas as doenças25; e sobre o papel dos transtornos de humor como fatores facilitadores dessa associação26.

            São poucos os estudos brasileiros sobre SPI, menos ainda sobre sua relação com a enxaqueca. Uma pesquisa importante realizada neste sentido foi a desenvolvida por Dra. Karen Ferreira, neurologista da USP-Ribeirão Preto. Seu objetivo foi avaliar a prevalência de SPI entre os portadores de enxaqueca e sua caracterização, sendo aplicados questionários para o grupo de funcionários do Hospital das Clínicas de Ribeirão Preto. De um total de 2500 integrantes, 72 preencheram os critérios de inclusão e outros 72 foram selecionados como grupo controle. Constatou-se uma maior prevalência de SPI entre os portadores de enxaqueca, sendo observada a presença da primeira em 25% dos que apresentavam a cefaléia (versus 8% entre aqueles que não tinham enxaqueca; p ≤ 0,01). Outro achado interessante foi a maior presença de transtornos de ansiedade e depressão entre aqueles que apresentavam a associação SPI e enxaqueca27.

            Os dados desse trabalho e a observação feita na prática clínica já demonstram o grande impacto que essas doenças promovem. Isoladamente, cada uma implica em grande sofrimento, estigmatização e perda de produtividade; a associação pode trazer repercussões ainda mais graves, inclusive com maior risco para transtornos de humor. Novas pesquisas estão em andamento, buscando elucidar e definir os vários pontos imbricados entre as duas enfermidades. Faz-se necessário, mais do que nunca, repensar a maneira de abordar e tratar esses pacientes.

 

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

  1. Rhode AM, Hösing VG, Happe S, Biehl K, Young P, Evers S. Comorbidity of migraine and restless legs syndrome – a case control study. Cephalalgia; 2007. 27 (11): p. 1255-60
  2. Ekbom KA. Restless legs syndrome. Neurology; 1960. 10: p.868-73
  3. Letters to the Editor Related to Published Articles. Karl-Axel Ekbom and Iron Deficiency in Restless Legs Syndrome. Movement Disorders; 2009. Vol.24, No. 7, 1098-1100
  4. Síndrome das Pernas Inquietas: diagnóstico e tratamento. Opinião de especialistas brasileiros. Arq Neuropsiquiatr; 2007. 65(3A): p. 721-727
  5. Allen RP, Pichiett D, Hening WA, Trenkwaldera C, Walters AS, Montplaisir J. Restless legs syndrome: diagnostic criteria, special considerations and epidemiology. A report from the Restless Legs Syndrome diagnosis and epidemiology workshop at the National Institute of Health. Sleep Med; 2003. 4(2): p. 101-19
  6. O´Keeffe ST. Secondary causes of Restless Legs Syndrome in older people. Age Ageing; 2005. 34(4): p. 349-52
  7. Trenkwalder C, W Paulus, Walters AS. The Restless Legs Syndrome. Lancet Neurol; 2005. 4(8): p. 465-75
  8. Jankovic J, Tolosa E. Parkinson´s disease and movement disorders. 5th ed. 2007. p. 409-20
  9. Manconi M, Fabbrini M, Bonanni E et al. High prevalence of Restless Legs Syndrome in multiple sclerosis. Eur J Neurol; 2007. 14(5): p. 534-9
  10.  Gemignani F, Brindani F, Vitetta F, Marbini A, Calzetti S. Restless Legs Syndrome in diabetic neuropathy; a frequent manifestation of small fiber neuropathy. J Peripher Nerv Syst; 2007. 12(1): p. 50-3
  11.  Von Spiczak S, Whone AL, Hammers A, et al. The role of opioids in Restless Legs Syndrome: an [11C] diprenorphine PET study. Brain; 2005. 128 (pt 4): p. 906-17
  12.  Stewart WF, Shechter A, Rasmussen BK. Migraine prevalence. A review of population-based studies. Neurology; 1944. 44(6 Suppl 4): p. S17-23
  13.  Speciali JG, Silva WF. Cefaléias; 2002, São Paulo: Lemos editora. p. 493
  14.  Speciali JG. Cefaléias. Rev Bras Med; 2006. 63: p.6-18
  15.  Cologno D, Cicarelli G, Petretta V, Onofrio F, Bussone G. High prevalence of dopaminergic premonitory symptoms in migraine patients with Restless Legs Syndrome: a pathogenetic link? Neurol Sci; 2008 (29):S166-S168
  16.  Goadsby PJ, Lipton RB, Ferrari MD. Migraine-current understanding and treatment. N Engl J Med; 2002. 346(4): p. 257-70
  17.  Aurora SK, Wilkinson F. The brain is hyperexcitable in migraine. Cephalalgia; 2007. 27(12): p. 1442-53
  18.  Dodick D, Silberstein S. Central sensitization theory of migraine: clinical implications. Headache; 2006. 46 Suppl 4: p. S182-91
  19.  Silberstein S, Rosenberg J. Multispecialty consensus on diagnosis and treatment of headache. Neurology; 2000. 54: p. 1553
  20.  Cubo E, Kompoliti K, Leurgans SE, Raman R. Dopaminergic hypersensitivity in patients with Parkinson disease and migraine. Clin Neuropharmacol; 2004. 27(1): p. 30-2
  21.  Charbit AR, Akerman S, Goadsby PJ. Dopamine: what´s new in migraine? Curr Opin Neurol; 2010. 23(3): p. 275-81
  22.  Cuadrado ML, Young WB, Fernandéz-de-las-Peñas C, Arias JÁ, Pareja JÁ. Migrainous corpalgia: body pain and allodynia associated with migraine attacks. Cephalalgia; 2008. 28(1): p. 87-91
  23.  Stiasny-Kolster K, Mageri W, Oertel WH, Möller JC, Treede RD. Static mechanical hyperalgesia without dynamic tactile allodynia in patients with Restless Legs Syndrome. Brain; 2004. 127 (pt4): p. 773-82
  24.  Welch KM, Nagesh V, Aurora SK, Gelman N. Periaqueductal gray matter dysfunction in migraine: cause or the burden of illness? Headache; 2001. 41(7): p.629-37
  25.  Sabayan B, Bagheri M, Haghini AB. Possible joint origin of Restless Legs Syndrome and Migraine. Med Hypotheses; 2007. 69(1): p. 64-6
  26.  Breslau N, Lipton RB, Stewart WF, Schultz LR, Welch KM. Comorbidity of migraine and depression: investigating potential etiology and prognosis. Neurology; 2003. 60(8): p. 1308-12
  27.  Santos KF. Estudo epidemiológico sobre síndrome das pernas inquietas e migrânea. Tese de mestrado; 2010. USP-Ribeirão Preto